INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA (DABIGATRÁN => PRADAXA) E INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR XA (RIVAROXABÁN =>XARELTO Y APIXABÁN =>ELIQUIS)

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA

dabigatran

Los inhibidores directos de la trombina (IDT) (Dabigatrán -PRADAXA 110 y 150 mg-) ejercen su efecto anticoagulante por unión directa al sitio activo de dicha proteína sin la necesidad de un cofactor. Los IDT tienen capacidad para inhibir tanto la trombina li- bre como la ligada al trombo, y su acción es totalmente independiente de la antitrombina III. Estas características los diferencian de la heparina: presentan una respuesta anticoagulante más predecible, ya que no se unen a las proteínas plasmáticas y no son neutralizados por el factor plaquetario 4, no necesitan de cofactores necesarios como la antitrombina o cofactor de heparina II, atenúan la activación plaquetaria debido al bloqueo de la actividad catalítica de la trombina y no inducen trombocitopenia. Como consecuencia de ello, estos inhibidores tienen mayor biodisponibilidad, son más eficaces que la HBPM y no presentan tantas interacciones fármaco-fármaco.

El etexilato de dabigatrán es un péptido activo por vía oral que actúa como inhibidor directo de la trombina. Es el profármaco del compuesto activo, dabigatrán, el cual se une de manera directa y reversible a la trombina, con elevada afinidad y especificidad. Se elimina principalmente por vía renal, sin participación del CYP450.Por tanto a diferencia de los anticoagulantes cumarínicos (acenocumarol -SINTROM- y warfarina -ALDOCUMAR-) presenta una baja interacción con medicamentos y alimentos. Su administración oral evita las molestias y los controles requeridos en la administración subcutánea de otros antitrombóticos. Puede ser una alternativa anticoagulante por vía oral al acenocumarol, con menor riesgo de interacciones y menos necesidad de controles.

El etexilato de dabigatrán se recomienda para la prevención primaria de enfermedad tromboembólica venosa asociada a la cirugía ortopédica. También está indicado para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo. En 2011, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios emitió una nota informativa con nuevas recomendaciones de control de la función renal antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán y durante el mismo. Dado que la eliminación del dabigatrán se realiza mayoritariamente por vía renal, la insuficiencia renal, entre otros, constituye un factor de riesgo para la aparición de episodios hemorrágicos.

Los efectos secundarios observados con más frecuencia en el caso del dabigatrán han sido los episodios de sangrado, presentándose en un 14% de los pacientes, si bien la frecuencia de episodio hemorrágico mayor es baja. Otros efectos adversos encontrados son: vómitos, náuseas, estreñimiento, insomnio, edema periférico y secreción de la herida.

INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR XA.

rivaroxaban y apixaban

El rivaroxabán (Xarelto® 10,15 y 20 mg)) y el apixabán (Eliquis® 2.5 y 5mg) son inhibidores directos y selectivos del factor Xa, interrumpen las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. No inhiben directamente la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.

El rivaroxabán y el apixabán están indicados para la prevención del TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. El rivaroxabán ha sido recientemente aprobado (finales de 2011) por la Food and Drug Administration (FDA) para reducir el riesgo de ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, y cuenta igualmente con la opinión positiva del Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para esta indicación en pacientes adultos con uno o más factores de riesgo. El apixabán, en un ensayo clínico (APROPOS) en pacientes sometidos a cirugía de rodilla, mostró un menor riesgo de mortalidad, TEV y EP que la enoxaparina, y se ha estudiado igualmente su seguridad en el síndrome coronario agudo (APRIASE). En ambos casos, el riesgo de hemorragia se relacionó con la dosis administrada. Se están llevando a cabo estudios en fase III para determinar su utilidad en la prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular.

Los efectos adversos más frecuentes con estos fármacos son hemorragias y anemia. El rivaroxabán también suele producir náuseas.

Se administran por vía oral con alta biodisponibilidad (80% con rivaroxabán y 50% con apixabán), presentan un rápido inicio de acción y una farmacocinética predecible, por lo que no necesitan controles por parte del laboratorio.

Los nuevos anticoagulantes están demostrando de forma consistente que son, cuando menos, tan eficaces para la prevención de ictus y fenómenos embólicos como los antivitamina K (acenocumarol -SINTROM- y warfarina-ALDOCUMAR), y ello sin necesidad de una monitorización de la coagulación, con una reducción de las hemorragias más graves (intracraneales) y con muchas menos interacciones alimentarias y medicamentosas potenciales.

Se están estudiando otras estrategias. Entre ellas figuran varios anticoagulantes naturales (inhibidor de la vía del factor tisular, trombomodulina y proteína C) sintetizados mediante tecnología recombinante. La proteína C activada modula la generación de trombina por inactivación de los factores Va y VIIIa, con beneficios no sólo por su acción sobre el sistema de coagulación, sino también por su capacidad de regular citocinas inflamatorias como factor de necrosis tumoral e interleucina 6. El beneficio en la mortalidad permite su recomendación en pacientes con sepsis grave.

Si quieres saber más acerca de los anticoagulantes visita:

¿Qué es un anticoagulante? https://botiquindesalud.com/2015/04/21/acenocumarol-sintrom-warfarina-aldocumar-heparinas-clexane-fraxiparina-rivaroxaban-xareltoapixaban-eliquisdabigatran-pradaxa-que-es-un-anticoagulante/

¿Qué puedo comer si estoy en tratamiento con anticoagulante?https://botiquindesalud.com/2014/04/13/que-puedo-comer-si-estoy-en-tratamiento-con-anticoagulantes-sintrom-acenocumarol-aldocumar-warfarina/

Anticoagulantes derivados cumarínicos (Acenocumarol-SINTROM y Warfarina-ALDOCUMAR) https://botiquindesalud.com/2015/04/21/acenocumarol-sintrom-y-warfarina-aldocumar-anticoagulantes-orales-derivados-cumarinicos/

Heparinas https://botiquindesalud.com/2015/04/21/enoxaparina-clexane-nadroparina-fraxiparina-hemiparina-hibor-hepadren-tinzaparina-innohep-dalteparina-fragmin-todo-lo-que-hay-que-saber-de-las-heparinas/

Fuente
Benedí González J, Iglesias Peinado I, Fármacos anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios y antitrombóticos. Fármacos antihemorrágicos (CGCOF).

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Acenocumarol (Sintrom) y Warfarina (Aldocumar). Anticoagulantes orales derivados cumarínicos.

INR ANTICOAGULANTES ORALES
Estos anticoagulantes son derivados de la cumarina, con una estructura similar a la vitamina K. Son productos sintéticos derivados de la 4-hidroxicumarina. En este grupo destacamos la cumadina o warfarina (ALDOCUMAR), usada fundamentalmente en los Estados Unidos y los países anglosajones, y el acenocumarol (SINTROM), que es el cumarínico más utilizado en nuestro país y en otros muchos de Europa.

Los derivados cumarínicos bloquean la acción de una reductasa que transforma la vitamina K1 epóxido (inactiva) en una forma hidroquinona (activa) en los microsomas del hígado. Esta vitamina es un cofactor en la γ-carboxilación de los ácidos glutámicos de los factores II, VII, IX y X y de las proteínas anticoagulantes Cy S. La falta de carboxilación de estos glutamatos hace que los factores sean inactivos e incapaces de unirse al calcio. El descenso que producen los anticoagulantes orales sobre los niveles plasmáticos de los factores de coagulación depende de la semivida de cada factor: factor VII y proteína C (6 horas), IX (24 horas), X (30-40 horas) y II (60 horas). La inhibición completa de todos los factores se aprecia aproximadamente a la semana de iniciar el tratamiento, por lo que no debe controlarse su efectividad antes de este periodo. Durante este tiempo, los pacientes pueden tener riesgo de tromboembolismo, por lo que es beneficiosa la administración simultánea de heparina y anticoagulantes orales durante un periodo mínimo de 3-5 días en el tratamiento de la tromboembolia venosa (TEV). Por otra parte, el hecho de que el descenso de las proteínas C y S se produzca mucho antes que el de los factores II y X puede explicar la aparición de cuadros de necrosis cutánea en los pacientes con déficit de estas proteínas durante los primeros días del tratamiento con anticoagulantes orales.

INDICACIONES DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES CUMARÍNICOS

Las principales indicaciones del tratamiento con anticoagulantes orales cumarínicos, son mantener el INR (international normalized ratio) en los márgenes adecuados según la patología.

Expliquemos el INR. La prueba de laboratorio que se utiliza para controlar el tratamiento anticoagulante oral es el tiempo de protrombina (TP). El TP tiene la ventaja de evaluar el funcionamiento de 3 de los 4 factores inhibidos (VII, X y protrombina) de forma precisa, y se expresa en forma de INR. El nivel de INR terapéutico para la mayoría de las enfermedades que requieren tratamiento anticoagulante está entre 2,0 y 3,0, aunque la cifra exacta depende de la situación clínica.

La dosis del fármaco debe ajustarse según el INR, por las variaciones del efecto anticoagulante obtenido en un mismo paciente (enfermedades asociadas, interacción con otros fármacos, etc.). El riesgo de sangrado y el beneficio obtenido de la terapia dependen del estricto seguimiento de la pauta de dosificación señalada por el especialista.

La primera de estas indicaciones es el tratamiento del TEV (con INR = 2-3) Tanto en pacientes con TVP como en aquellos con embolia pulmonar (EP), el tratamiento inicial con HNF o HBPM debe ser continuado con un periodo de profilaxis secundaria con anticoagulantes orales para prevenir la recurrencia del TEV. La duración adecuada del tratamiento con anticoagulantes depende del balance entre riesgo de recurrencia del TEV y riesgo de complicaciones hemorrágicas.

Una indicación también importante es la prevención del embolismo de origen cardiaco en diversas situaciones (con INR = 2-3), tales como pacientes con prótesis valvulares, fibrilación auricular asociada a valvulopatía mitral o de origen no valvular asociada a diversos factores de riesgo (hipertensión, edad, disfunción ventricular o dilatación auricular), enfermedad mitral importante sin fibrilación auricular, embolia arterial previa y miocardiopatía dilatada. En todas ellas, los derivados cumarínicos han demostrado ser el tratamiento de elección. En el caso de las prótesis valvulares cardiacas mecánicas (INR = 2,5-3,5), puede ser aconsejable asociar AAS en dosis bajas al tratamiento con anticoagulantes orales, sobre todo cuando, pese a estar en niveles correctos de anticoagulación, el paciente sufre un episodio embolígeno.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS.

Los anticoagulantes orales son fármacos con un estrecho margen terapéutico, posibilidad de numero- sas interacciones con otros fármacos o alimentos, complicaciones potenciales y graves (hemorragias, trombosis) y con una amplia variabilidad inter- e intra- individual.

Respecto a los alimentos que pueden interaccionar con estos anticoagulantes visita nuestra entrada “¿Qué puedo comer si estoy en tratamiento con anticoagulantes?” (https://botiquindesalud.com/2014/04/13/que-puedo-comer-si-estoy-en-tratamiento-con-anticoagulantes-sintrom-acenocumarol-aldocumar-warfarina/)

Y respecto a los medicamentos las interacciones más destacadas se darían con

ACIDO ACETILSALICIÍLICO (ASPIRINA,ADIRO,TROMALYT)
METAMIZOL (NOLOTIL)
GLUCOSAMINA
CELECOXIB (CELEBREX)
OMEPRAZOL
CARBAMAZEPINA
HALOPERIDOL
PAROXETINA
PROPRANOLOL (SUMIAL)
ESPIRINOLACTONA (ALDACTONE)
CLORTALIDONA (HIGROTONA)
INDAPAMIDA (TERTENSIF)
LOVASTATINA, SIMVASTATINA, FLUVASTATINA
GEMFIBROZILO (LOPID)
AZITROMICINA (ZITROMAX)
ERITROMICINA (PANTOMICINA, ERITROGOBENS)
CLINDAMICINA (DALACIN)
CIPROFLOXACINO Y NORFLOXACINO

REACCIONES ADVERSAS  DE LOS ANTICOAGULANTES DERIVADOS CUMARÍNICOS

El principal, y casi único, efecto adverso de los derivados de la cumarina es, como en el caso de la heparina, la aparición de complicaciones hemorrágicas (sobre todo intestinales o cerebrales). Este riesgo está en relación con la intensidad de la terapéutica anticoagulante, encontrándose sistemáticamente que es de 2 a 5 veces mayor en los pacientes con INR entre 3,0 y 4,5 que en aquellos que se mantienen en márgenes entre 2,0 y 3,0.

En raras ocasiones, puede aparecer necrosis cu- tánea. El efecto se atribuye a la inhibición de la biosíntesis de anticoagulantes vitamina K-dependientes (proteína C), cuya semivida de eliminación es más corta que la de los factores de la coagulación depen- dientes de la vitamina K; esto provoca un estado de hipercoagulabilidad paradójico, con trombosis de los vasos pequeños y necrosis cutánea por isquemia.

Efectos adversos de aparición muy poco frecuente son la alopecia y la ocasional aparición de reacciones alérgicas.

Los anticoagulantes orales derivados cumarínicos (SINTROM Y ALDOCUMAR) son teratógenos y pueden producir alteraciones en el desarrollo de los huesos, fenómeno que se relaciona con su unión a la osteocalcina, una proteína dependiente de la vitamina K. La prevalencia de esta anomalía es del 6%. Los anticoagulantes orales, sobre todo cuando se administran de forma crónica, pueden inducir osteoporosis al aumentar la actividad de los osteoclastos, lo que conlleva un descenso de la masa ósea.

Si quieres saber más acerca de los anticoagulantes visita:

¿Qué es un anticoagulante? https://botiquindesalud.com/2015/04/21/acenocumarol-sintrom-warfarina-aldocumar-heparinas-clexane-fraxiparina-rivaroxaban-xareltoapixaban-eliquisdabigatran-pradaxa-que-es-un-anticoagulante/

¿Qué puedo comer si estoy en tratamiento con anticoagulante?https://botiquindesalud.com/2014/04/13/que-puedo-comer-si-estoy-en-tratamiento-con-anticoagulantes-sintrom-acenocumarol-aldocumar-warfarina/

Heparinas (https://botiquindesalud.com/2015/04/21/enoxaparina-clexane-nadroparina-fraxiparina-hemiparina-hibor-hepadren-tinzaparina-innohep-dalteparina-fragmin-todo-lo-que-hay-que-saber-de-las-heparinas/

Anticoagulantes inhibidores directos de la trombina (dabigatrán –  PRADAXA) https://botiquindesalud.com/2015/04/21/inhibidores-directos-de-la-trombina-dabigatran-pradaxa-e-inhibidores-directos-del-factor-xa-rivaroxaban-xarelto-y-apixaban-eliquis/

Anticoagulantes inhibidores directos del factor Xa (rivaroxabán -XARELTO y apixabán -ELIQUIS) https://botiquindesalud.com/2015/04/21/inhibidores-directos-de-la-trombina-dabigatran-pradaxa-e-inhibidores-directos-del-factor-xa-rivaroxaban-xarelto-y-apixaban-eliquis/

Fuente

Benedí González J, Iglesias Peinado I, Fármacos anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios y antitrombóticos. Fármacos antihemorrágicos (CGCOF).

Enoxaparina (Clexane), Nadroparina (Fraxiparina), Hemiparina (Hibor, Hepadren), Tinzaparina (Innohep), Dalteparina (Fragmin). Todo lo que hay que saber de las heparinas.

HEPARINAS
Se distingues tres tipos de heparinas.Las heparinas no fraccionadas (HNF) (porcina, bovina,ovina). Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), sustancias heterogéneas obtenidas a partir de la heparina clásica o HNF, mediante distintos métodos de despolimerización química o enzimática, con lo que se consiguen productos que son diferentes estructuralmente y que poseen distinta capacidad anticoagulante/antitrombótica. En España, hay comercializadas 5 HBPM distintas:

Enoxaparina: CLEXANE
Nadroparina: FRAXIPARINA
Hemiparina: HIBOR, HEPADREN
Tinzaparina: INNOHEP
Dalteparina: FRAGMIN

Y aunque normalmente se consideran como un grupo homogéneo de fármacos, clínicamente no son intercambiables, debiéndose respetar sus indicaciones y posología.
La tercera generación incluye las heparinas modificadas químicamente. Destaca el fondaparinux, agente antitrombótico sintético relacionado con la heparina, derivado de polisacáridos sulfatados de cadena corta y que representa la porción de unión mínima de la heparina.
Nos centraremos en las heparinas de bajo peso molecular.

EFECTO DE LAS HEPARINAS.

En las heparinas pueden verse varias acciones farmacológicas

Antitrombótica
Anticoagulante
Fibrinolítica y lipolítica
Interaccionar con plaquetas y células endoteliales

INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS HEPARINAS

Se utilizan ampliamente en clínica humana y tienen como principal indicación el manejo (profilaxis y tratamiento) de la tromboembolia venosa (TEV) o trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP) .
En algunos países, se ha autorizado el uso de enoxaparina, dalteparina y nadroparina como coadyuvantes del tratamiento para la angina inestable. Además, pueden ser utilizadas para prevenir la coagulación durante la hemodiálisis y otros procedimientos de circulación extracorpórea.

INTERACCIONES Y CONTRAINDICACIONES DE LAS HEPARINAS

Las principales interacciones de las heparinas se establecen con fármacos que pueden incrementar el riesgo de hemorragia (AAS y otros salicilatos, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol, sulfinpirazonas, antiinflamatorios no esteroideos –AINE–, otros anticoagulantes y trombolíticos, glucocorticoides y dextrano 40).
Las contraindicaciones absolutas son:

Alergia a la heparina
Trombopenia
Diátesis hemorrágicas graves
Procesos hemorrágicos activos
Ulcus gsatroduodenal activo
Hipertensión grave no controlada
Hemorragia intracraneal reciente
Aneurisma intracerebral
Cirugía neurológica y algunos tipos de cirugía oftálmica reciente. Si la evolución es correcta retirar a las dos semanas.

Las contraindicaciones relativas son:

Retinopatía hemorrágica
Mala absorción intestinal
Disminuídos psíquicos
Cirugía o traumatismo reciente según el riesgo hemorrágico
Epilepsia no controlada
Pericarditis con derrame
Endocarditis bacteriana
Alcoholismo activo
Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática grave
Gestación, últimas semanas del embarazo o posparto inmediato.

Se debe realizar un control al paciente en tratamiento con HEPARINA en casos de insuficiencia renal (creatinina > 3 mg/100 mL), en la que se puede acumular el fármaco; también en casos de insuficiencia hepática grave, obesidad mórbida o embarazo. Todas las heparinas pueden provocar trombocitopenia; por ello, se deben hacer controles periódicos de recuento plaquetario para prevenir este efecto.

EFECTOS ADVERSOS DE LAS HEPARINAS

Como las HNF apenas se utilizan, hablaremos de los efectos adversos de las HBPM.

En el caso de las HBPM, la incidencia de complicaciones hemorrágicas es menor que con la HNF. La menor longitud de la cadena de sacáridos de las HBPM hace que su carga negativa sea también menor que en el caso de la heparina clásica, por lo que presentan menor reactividad frente a las plaquetas y, como consecuencia, existe una menor incidencia de trombopenia inducida por heparina (< 1%). Sin embargo, debe considerarse esta posibilidad ante cualquier caso de trombocitopenia o aparición de una coagulación intravascular diseminada o trombosis durante el tratamiento. Estas trombopenias aparecen habitualmente entre el día 5 y el 21 después del comienzo del tratamiento con HBPM.

Las HBPM pueden producir irritación local moderada, dolor y hematoma. En algunos casos, pueden observarse nódulos inflamatorios en el lugar de la inyección, que se resuelven tras varios días y no son causa de interrupción del tratamiento.

Al igual que con la HNF, se pueden producir casos de necrosis cutánea en el punto de la inyección. Se ha comunicado excepcionalmente la aparición de alopecia y cefalea con enoxaparina. Igualmente, no se puede excluir el riesgo de osteoporosis en caso de tratamiento prolongado.

Si quieres saber más acerca de los anticoagulantes visita:

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Anticoagulantes derivados cumarínicos (sintrom y aldocumar) https://botiquindesalud.com/2015/04/21/acenocumarol-sintrom-y-warfarina-aldocumar-anticoagulantes-orales-derivados-cumarinicos/

Anticoagulantes inhibidores directos de la trombina (dabigatrán – PRADAXA) https://botiquindesalud.com/2015/04/21/inhibidores-directos-de-la-trombina-dabigatran-pradaxa-e-inhibidores-directos-del-factor-xa-rivaroxaban-xarelto-y-apixaban-eliquis/

Anticoagulantes inhibidores directos del factor Xa (rivaroxabán -XARELTO y apixabán -ELIQUIS) https://botiquindesalud.com/2015/04/21/inhibidores-directos-de-la-trombina-dabigatran-pradaxa-e-inhibidores-directos-del-factor-xa-rivaroxaban-xarelto-y-apixaban-eliquis/

Fuente

Benedí González J, Iglesias Peinado I, Fármacos anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios y antitrombóticos. Fármacos antihemorrágicos (CGCOF).