Exenatida (exenatide). Todo lo que debes saber.

Exenatida

Exenatida es un principio activo del grupo de las incretinas. Las incretinas pertenecen a una superfamilia de péptidos glucagón y, como tales, existe alguna homología en la secuencia de aminoácidos entre estos péptidos y el glucagón. El glucagon-like peptide (GLP-1) se divide del precursor proglucagón e incluye péptidos de 30 y 31 aminoácidos que se segregan desde las células L del intestino. Las células L no sólo dan lugar al GLP-1, sino también a los péptidos GLP-2, oxintomodulina y glicentina. El GLP-1 tiene varias formas pero sólo GLP-1 (7- 37) y el GLP-1 (7-36) son biológicamnte activos. La mayoría de GLP-1 se sintetiza en el íleon y el colon aunque también ha sido identificado en el duodeno, el yeyuno y en el sistema nervioso central (SNC). La secreción de GLP-1 se estimula por la presencia de nutrientes (lípidos e hidratos de carbono) en la luz intestinal, aunque se cree que pueden intervenir otros mecanismos adicionales. Los receptores de GLP-1 se encuentran principalmente en las células del islote pancreático y en el SNC. También parecen estar presentes en pulmones, riñones, glándula pituitaria, piel y nervio vago. Inmediatamente tras su secreción, el GLP-1 es degradado por la enzima DPP4 a su metabolito GLP1 (9-36); esta degradación tiene lugar a nivel hepático y en las células endoteliales, aunque más tarde el resto de la molécula es eliminado a nivel renal. Tanto la inactivación enzimática como el aclaramiento renal contribuyen a una circulación muy corta con una vida media de pocos minutos.

glp1

GLP-1 ejercen sus efectos a través de receptores acoplados a proteínas G (GLP-1R), estos receptores se expresan en las células β del páncreas. La unión de GLP-1 con sus receptores causa una activación de la adenilciclasa a través de la proteína G, produciendo un incremento intracelular del AMP-cíclico lo cual activa a la proteína kinasa-A (PKA) y al factor tipo II de intercambio del nucleótido de guanina regulado por AMPc. Ambas proteínas generan una serie de eventos intracelulares que involucran el cierre de los canales de potasio sensibles a ATP (k-ATP), despolarización de la célula β, elevación del calcio intracelular, inhibición de los canales de potasio dependientes de voltaje y exocitosis de los gránulos de insulina.

Efectos de GLP-1

En cuanto a los efectos de GLP1 en el pancreas podemos decir que estimulan secreción de insulina a través de la unión con sus respectivos receptores localizados en la superficie de la célula β del páncreas.

El efecto de GLP-1 en la liberación de insulina es estrictamente dependiente de glucosa, cesando su efecto secretor en concentraciones plasmáticas de glucosa cerca a los 80 mg/dL.

Además de su efecto insulinotrópico, GLP-1 estimula la transcripción de los genes de insulina así como todos los pasos involucrados en las biosíntesis de insulina en células β aisladas.

En estudios in vitro efectuados en células β, GLP-1 ha demostrado que incrementa la masa celular por medio de la estimulación de la proliferación celular e inhibición de la apoptosis. Asemás también tiene la capacidad de incrementar la diferenciación de nuevas células β a partir de células progenitoras en el epitelio de los conductos pancreáticos. Así mismo, GLP-1 ejerce un efecto citoprotector ya que reduce la apoptosis en las células de los islotes de roedores y en las células de islotes de líneas celulares que han sido expuestas a agentes citotóxicos. De manera similar, GLP-1 reduce el efecto lipotóxico de los ácidos grasos tanto en islotes humanos como en líneas celulares de roedores.

GLP-1 puede mejorar la capacidad sensora y de respuesta a la glucosa para liberar insulina restaurando la sensibilidad a la glucosa en células β previamente resistentes, posiblemente a través del incremento de la expresión de los transportadores de glucosa y hexoquinasas, componentes fundamentales en el mecanismo sensor de glucosa de la célula β.

GLP-1 es un potente estimulador de la secreción de somatostatina en islotes humanos aislados, efecto que no es dependiente de la concentración de glucosa.

En lo que respecta a la regulación de los niveles de glucosa, uno de los efectos más importantes de GLP-1 es suprimir la secreción de glucagón, la cual es dependiente de glucosa, por lo que la administración exógena de GLP- 1 no deteriora la respuesta de contrarregulación hormonal a la hipoglucemia.

Los mecanismos por los cuales se produce la supresión de glucagón no están claros hasta el momento. Se considera que pudiera ser ejercida indirectamente a través de la estimulación de la secreción de insulina y de somatostatina. Sin embargo, no se puede descartar un efecto directo dado la presencia de receptores de GLP-1 en las células pancreáticas.

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DEGLUDEC. Una nueva generación de insulinas ultralentas.

El descubrimiento de la insulina por Banting y Best supuso un avance muy importante para el tratamiento de la diabetes. Después de más de medio siglo de tratar a los pacientes diabéticos con insulinas de origen animal, la tecnología recombinante del ADN y la investigación avanzada de proteínas permitió disponer de preparados de insulina humana a principios de los 80 y de análogos de insulina en la década de los 90. La industria farmacéutica se ha esforzado por conseguir mejorar en todo lo posible las propiedades farmacológicas de esta molécula, disminuyendo los episodios de hipoglucemias, reduciendo los “picos de acción” y permitiendo una administración al día.

degludec

A estas insulinas se les puede unir una nueva generación de insulina basal llamada DEGLUDEC (actualmente en las últimas fases antes de su comercialización) que se caracteriza por tener un mecanismo de absorción único que le confiere una perfil de acción ultralento y estable.

Su estructura se diferencia de la insulina humana en la terminación de la cadena B, en concreto la deleción de treonina en B30 y la adición de un ácido graso de 16C unido a lisina B29 por medio del ácido glutámico. Esta modificación confiere a la insulina degludec propiedades que le permiten formar un depósito soluble de multi-hexámeros tras su administración subcutánea. A partir del depósito subcutáneo, se produce la liberación paulatina de iones de cinc y con ello la disociación gradual de los monómeros de insulina degludec que van pasando a la circulación de forma lenta y sostenida en el tiempo

Hasta ahora los estudios referentes a esta insulina muestran diferentes ventajas respecto a las insulinas ya conocidas. De entre todas las ventajas, la más destacada sería la posibilidad de ser administrada cada 72 horas, disminuyendo la frecuencia de administración. Además en los estudios y meta-análisis realizados se observa un mejor perfil de seguridad disminuyendo la frecuencia e intensidad de hipoglucemias (diurnas y nocturnas). Este dato es importante ya que cada vez existe más evidencia de que las hipoglucemias pueden precipitar episodios cardiovasculares, especialmente en la población diabética de edad avanzada.

Tambien cabe destacar que la insulina degludec obtiene un control glucémico similar al obtenido con el resto de insulinas lentas.

Fuente: http://zl.elsevier.es/es/revista/avances-diabetologia-326/nueva-insulina-basal-accion-ultralenta-insulina-degludec-90194469-review-2013