Exenatida

Exenatida es un principio activo del grupo de las incretinas. Las incretinas pertenecen a una superfamilia de péptidos glucagón y, como tales, existe alguna homología en la secuencia de aminoácidos entre estos péptidos y el glucagón. El glucagon-like peptide (GLP-1) se divide del precursor proglucagón e incluye péptidos de 30 y 31 aminoácidos que se segregan desde las células L del intestino. Las células L no sólo dan lugar al GLP-1, sino también a los péptidos GLP-2, oxintomodulina y glicentina. El GLP-1 tiene varias formas pero sólo GLP-1 (7- 37) y el GLP-1 (7-36) son biológicamnte activos. La mayoría de GLP-1 se sintetiza en el íleon y el colon aunque también ha sido identificado en el duodeno, el yeyuno y en el sistema nervioso central (SNC). La secreción de GLP-1 se estimula por la presencia de nutrientes (lípidos e hidratos de carbono) en la luz intestinal, aunque se cree que pueden intervenir otros mecanismos adicionales. Los receptores de GLP-1 se encuentran principalmente en las células del islote pancreático y en el SNC. También parecen estar presentes en pulmones, riñones, glándula pituitaria, piel y nervio vago. Inmediatamente tras su secreción, el GLP-1 es degradado por la enzima DPP4 a su metabolito GLP1 (9-36); esta degradación tiene lugar a nivel hepático y en las células endoteliales, aunque más tarde el resto de la molécula es eliminado a nivel renal. Tanto la inactivación enzimática como el aclaramiento renal contribuyen a una circulación muy corta con una vida media de pocos minutos.

GLP-1 ejercen sus efectos a través de receptores acoplados a proteínas G (GLP-1R), estos receptores se expresan en las células β del páncreas. La unión de GLP-1 con sus receptores causa una activación de la adenilciclasa a través de la proteína G, produciendo un incremento intracelular del AMP-cíclico lo cual activa a la proteína kinasa-A (PKA) y al factor tipo II de intercambio del nucleótido de guanina regulado por AMPc. Ambas proteínas generan una serie de eventos intracelulares que involucran el cierre de los canales de potasio sensibles a ATP (k-ATP), despolarización de la célula β, elevación del calcio intracelular, inhibición de los canales de potasio dependientes de voltaje y exocitosis de los gránulos de insulina.

Efectos de GLP-1

En cuanto a los efectos de GLP1 en el pancreas podemos decir que estimulan secreción de insulina a través de la unión con sus respectivos receptores localizados en la superficie de la célula β del páncreas.

El efecto de GLP-1 en la liberación de insulina es estrictamente dependiente de glucosa, cesando su efecto secretor en concentraciones plasmáticas de glucosa cerca a los 80 mg/dL.

Además de su efecto insulinotrópico, GLP-1 estimula la transcripción de los genes de insulina así como todos los pasos involucrados en las biosíntesis de insulina en células β aisladas.

En estudios in vitro efectuados en células β, GLP-1 ha demostrado que incrementa la masa celular por medio de la estimulación de la proliferación celular e inhibición de la apoptosis. Asemás también tiene la capacidad de incrementar la diferenciación de nuevas células β a partir de células progenitoras en el epitelio de los conductos pancreáticos. Así mismo, GLP-1 ejerce un efecto citoprotector ya que reduce la apoptosis en las células de los islotes de roedores y en las células de islotes de líneas celulares que han sido expuestas a agentes citotóxicos. De manera similar, GLP-1 reduce el efecto lipotóxico de los ácidos grasos tanto en islotes humanos como en líneas celulares de roedores.

GLP-1 puede mejorar la capacidad sensora y de respuesta a la glucosa para liberar insulina restaurando la sensibilidad a la glucosa en células β previamente resistentes, posiblemente a través del incremento de la expresión de los transportadores de glucosa y hexoquinasas, componentes fundamentales en el mecanismo sensor de glucosa de la célula β.

GLP-1 es un potente estimulador de la secreción de somatostatina en islotes humanos aislados, efecto que no es dependiente de la concentración de glucosa.

En lo que respecta a la regulación de los niveles de glucosa, uno de los efectos más importantes de GLP-1 es suprimir la secreción de glucagón, la cual es dependiente de glucosa, por lo que la administración exógena de GLP- 1 no deteriora la respuesta de contrarregulación hormonal a la hipoglucemia.

Los mecanismos por los cuales se produce la supresión de glucagón no están claros hasta el momento. Se considera que pudiera ser ejercida indirectamente a través de la estimulación de la secreción de insulina y de somatostatina. Sin embargo, no se puede descartar un efecto directo dado la presencia de receptores de GLP-1 en las células pancreáticas.