Nalmefeno (Selincro@) Nuevo medicamento para tratar la dependencia alcohólica (alcoholismo).


SELINCRO (NALMEFENO)

El nalmefeno (Selincro®) es un modulador del sistema opioide endógeno, con efectos antagonistas sobre los receptores mu (μ) y delta (δ), y con una actividad agonista parcial sobre los kappa (κ). Como consecuencia de ello, el nalmefeno contrarresta los efectos reforzantes del consumo de alcohol sobre los circuitos neurológicos de recompensa, reduciendo dicho consumo, al modular las funciones del sistema cortico-mesolímbico cerebral. Ha sido autorizado para la reducción del consumo de alcohol en pacientes adultos con dependencia del alcohol que presentan un nivel de consumo de alcohol de alto riesgo (NCR), sin síntomas de abstinencia físicos y que no requieran una desintoxicación inmediata. 
El consumo de alcohol provoca la liberación de dopamina en el sistema mesolímbico, lo que se considera un elemento fundamental para la activación de los denominados circuitos de recompensa, que generan sensaciones placenteras. Dicha liberación de dopamina está ligada a un complejo sistema interdependiente de tipo opioide (endorfinas), serotonérgico y endocannabinoide. En cualquier caso, el bloqueo de los receptores opioides, particularmente de los μ (mu) y δ (delta), se traduce en un reducción del efecto reforzante del alcohol sobre los circuitos de recompensa.

Los antagonistas de receptores opioides se caracterizan por presentar una elevada afinidad por todos o la mayoría de los tipos de estos receptores, principalmente μ (mu) y δ (delta), pero producir ninguna actividad intrínseca. Por ello, son capaces de competir con los opioides endógenos (o los exógenos) y antagonizar sus efectos, por lo que son utilizados en casos de sobredosis de fármacos o de drogas opiáceas y en diferentes tratamientos de deshabituación.

ASPECTOS MOLECULARES DEL NALMEFENO

NALTREXONA NALMEFENO

El nalmefeno está relacionado muy estrechamente con la naltrexona, de la que únicamente se diferencia por la sustitución del grupo carbonilo (C=O) de la naltrexona por un resto metilideno (C=CH2) en el nalmefeno. Guarda una notable analogía estructural con la morfina y otros opioides relacionados (codeína, oxicodona, etc.). Sin embargo, la sustitución del pequeño grupo metilo (–CH3) del átomo de N en estos últimos por grupos más voluminosos como el ciclopropilmetilo (-CH2(c)C3H7) de la naltrexona o del nalmefeno o como el alilo (-CH2CH=CH2) de la naloxona, determina el impedimento el efecto agonista sobre la mayoría de los receptores opioides, aun manteniendo una intensa afinidad por los mismos, convirtiéndose de hecho en bloqueantes y, en definitiva, en antagonistas al impedir la acción de los opioides endógenos sobre los correspondientes receptores.

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL NALMEFENO (SELINCRO)

La eficacia y la seguridad clínicas del nalmefeno en la indicación autorizada han sido documentadas fundamentalmente a través de dos ensayos clínicos de fase III (confirmatorios de eficacia y seguridad) con idéntico diseño, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo. Fueron realizados en varios países europeos – incluida España – para tomar en consideración los diferentes hábitos sociales de consumo de bebidas alcohólicas.

Las personas incluidas en los estudios debían tener una media de al menos 6 días al mes con elevado nivel de consumo alcohólico (≥60 g/día para los varones y ≥40 g/día para las mujeres) y haber esta- dos no más de 14 días consecutivos sin consumir alcohol (abstemios). El 80% de los sujetos tenían un consumo alcohólico calificado de riesgo alto o muy alto y un 20% de riesgo medio†, con una media basal de 20 días al mes de consumo elevado y 85-90 g/día de alcohol.
Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a uno de los dos brazos de tratamiento de los estudios (un comprimido con 18 mg de nalmefeno o placebo), instruyéndoles para tomar un máximo de un comprimido al día cuando el propio paciente percibiese que estaba en riesgo de consumo elevado de alcohol, preferiblemente 1-2 horas antes del momento previsto de empezar a beber. El tratamiento se mantuvo durante 24 semanas (6 meses) en forma doblemente ciega; tras las que una parte del grupo tratado con nalmefeno siguió el tratamiento durante otras ocho semanas y la otra fue cambiada a placebo, mientras que los pacientes originalmente incluidos en el grupo placebo inicial se mantuvieron en el mismo hasta el final del estudio. Durante este periodo se hicieron 12 visitas de control a los pacientes registrándose los datos anotados por los pacientes en un diario con los datos requeridos. Todos los pacientes incluidos en los estudios tomaron parte de un programa psicosocial de motivación y potenciación de la adherencia (BRENDA).

Se utilizaron dos variables co-primarias de eficacia, consistentes en la variación entre el inicio y el final del estudio del número de días de consumo elevado de alcohol y del promedio de alcohol con- sumido diariamente, todo ello expresado en periodos mensuales.

El estudio ESENSE 1 (12014A; Mann, 2013) fue llevado a cabo sobre 604 pacientes, de los que finalizaron un 56% (46% del grupo del nalmefeno y 68% del placebo). En este estudio, el número medio de días de consumo elevado de alcohol fue reducido en el grupo del nalmefeno en una media 11,2 días vs. 8,9 en el del placebo, siendo la diferencia favorable al nalmefeno en 2,3 días al mes (IC95% -3,8 a – 0,8; P= 0,0021), mientras que la variación del consumo medio diario supuso una reducción de 50,7 (nalmefeno) vs. 39,7 g/día (placebo), siendo la diferencia entre ambos de 11,0 g/día favorable al nalmefeno (IC95% -16,8 a -5,1; P< 0,001).

Por su parte, el estudio ESENSE 2 (12023A; Gual, 2013) incluyó a 718 pacientes, de los que finalizaron un 59% (57% del grupo del nalmefeno y 61% del placebo). Los resultados mostraron que el número medio de días de consumo elevado de alcohol fue reducido en 12,3 días con nalmefeno vs. 10,6 con placebo, siendo la diferencia favorable al nalmefeno en 1,7 días al mes (IC95% -3,1 a -0,4; P= 0,012), mientras que la variación del consumo medio diario supuso una reducción de 59,0 vs. 54,1 g/día, con una diferencia entre ambos de 5,0 g/día favorable al nalmefeno (IC95% -10,6 a 0,7; P= 0,088), estadís- ticamente no significativa.

Al hacer un análisis conjunto considerando exclusivamente los pacientes (N= 667) con niveles altos y muy altos de riesgo de consumo alcohólico (más de 60 g/día para varones y más de 40 para mujeres), la diferencia media en el número de días/mes de consumo elevado entre los pacientes con tratados con nalmefeno y los tratados con placebo fue de 3,2 días/mes a favor del nalmefeno (IC95% -4,8 a – 1,6; p< 0,0001), siendo de 3,7 en el estudio ESENSE 1 y de 2,7 en el ESENSE 2; por su parte, la dife- rencia en el consumo diario medio de alcohol fue de 14,3 g favorable al nalmefeno (IC95% -20,8 a -7,8; P< 0,0001), siendo de 18,3 en el estudio ESENSE 1 y de 10,3 en el ESENSE 2 (van den Brink, 2013).

Complementariamente con los dos estudios anteriores, el estudio SENSE (12013A, EPAR) analizó la persistencia de la eficacia del tratamiento a lo largo de 52 semanas (un año) en 675 pacientes, de los que finalizaron el estudio un 63% (62% del grupo del nalmefeno y 68% del placebo), de los que un 52% presentaban un riesgo alto o muy alto de consumo alcohólico. Los resultados mostraron que la diferencia media en el número de días/mes de consumo elevado entre los pacientes con tratados con nalmefeno y los tratados con placebo fue de 5 días/mes a favor del nalmefeno (reducción de 19 a 5 días con nalmefeno y de 19 a 10 días con placebo), mientras que la diferencia en el consumo dia- rio medio de alcohol fue de 22 g favorable al nalmefeno (reducción de 100 a 24 g/día con nalmefeno y de 101 a 47 con placebo).

Desde el punto de vista de la seguridad, la incidencia de eventos adversos que aparecieron durante el tratamiento en los ensayos clínicos controlados fue del 75% con nalmefeno y del 63% con placebo, siendo los más comunes (<10%) las náuseas, los mareos, el insomnio y la cefalea.

ASPECTOS INNOVADORES DEL NALMEFENO (SELINCRO)

El nalmefeno es un modulador del sistema opioide endógeno, con efectos antagonistas sobre los receptores μ y δ, y agonista parcial sobre los κ, contrarrestando los efectos reforzantes del consumo de alcohol sobre los circuitos neurológicos de recompensa, reduciendo dicho consumo, al modular las funciones del sistema cortico-mesolímbico cerebral. Ha sido autorizado para la reducción del con- sumo de alcohol en pacientes adultos con dependencia del alcohol que presentan un nivel de con- sumo de alcohol de alto riesgo, sin síntomas de abstinencia físicos y que no requieran una desintoxicación inmediata.

Los resultados de los estudios clínicos controlados con placebo muestran leves diferencias con el placebo, reduciendo respecto de éste entre 2,7 y 3,7 días de consumo elevado de alcohol cada mes, y entre 10 y 18 g/día de alcohol ingerido. Aunque esta diferencia es pequeña y, en algún caso, no alcanza la significación estadística, al hacer un análisis estratificado de los datos y considerando ex- clusivamente a los pacientes con riesgo alto o muy alto de consumo (más de 60 g/día para varones y más de 40 para mujeres), se aprecia en los pacientes tratados con nalmefeno una reducción de más del 50% en el número de días de consumo elevado de alcohol al mes (de 23 a 10-11 días/mes) y en la cantidad total de alcohol ingerida (de 102-113 a 43-44 g/día). Extrapolando estos resultados, supon- dría una reducción de 160 días adicionales por años sin consumo excesivo de alcohol. Esto supone que la eficacia del nalmefeno es claramente mejor entre los bebedores de alto o muy alto riesgo alcohólico.

¿ENTONCES EL NALMEFENO (SELINCRO) ES MÁS EFECTIVO QUE LAS OPCIONES TERAPÉUTICAS EXISTENTES PARA TRATAR LA DEPENENCIA ALCOHÓLICA?

Se echa claramente de menos la comparación con otros agentes empleados en la misma indicación y, desde luego, con la naltrexona. Otro aspecto importante a tener en cuenta es la alta tasa de aban- dono de los estudios controlados, que alcanzan el 43% de los asignados originalmente al nalmefeno y al 34% del grupo placebo, lo cual resta fiabilidad estadística a los resultados finales obtenidos. Además, se ha producido una posición divergente de varios miembros del CHMP (Committee of Human Medicinal Products) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que cuestionan la decisión final de autorización al considerar que la relevancia clínica del beneficio mostrado por el nalmefeno es escasa sobre el conjunto de la población y resultando el elevado número de pacientes que abandanaron los estudios controlados.

Desde el punto de vista de la seguridad, no parece haber problemas especialmente significativos, aunque un 10,5% de los pacientes tratados con nalmefeno abandonaron el tratamiento por no tolerar los eventos adversos (e incluso, esto esté infravalorado por la elevada tasa de pacientes que de- cidieron retirar su consentimiento). Los eventos adversos más comunes son náuseas, insomnio, mareos y cefalea, algunos de ellos indistinguibles de los síntomas asociados a la reducción del consumo de alcohol en personas muy dependientes de ellos. En cualquier caso, la mayoría de los eventos ad- versos son descritos al principio del tratamiento, mejorando la tolerabilidad a medida que éste progresaba. No parece que potencie los efectos adversos hepatotóxicos del alcohol.

Ciertamente, no parece que el nalmefeno mejore el tratamiento de la dependencia alcohólica, dominado fundamentalmente por acamprosato y naltrexona. Sin embargo, la forma de utilización a demanda puede calificarse como novedoso (Gual, 2014), ya que mejora las limitaciones de las pautas posológicas fijas. En este sentido, el nalmefeno fue tomado el 52% de los días y la tasa de cumplimiento adecuado del tratamiento (más del 80% de los días requeridos) fue del 68%; un aspecto a considerar para aquellos pacientes que tienen dificultades en seguir un tratamiento estricto.

¿Quieres saber más del alcoholismo? Visita:

¿Qué es el alcoholismo?

Fuentes:

  • –  Gual A, Bruguera P, López-Pelayo H. Nalmefene and its use in alcohol dependence. Drugs Today (Barc). 2014; 50(5): 347-55. doi: 10.1358/dot.2014.50.5.2132323.
  • –  Gual A, He Y, Torup L, van den Brink W, Mann K; ESENSE 2 Study Group. A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23(11): 1432-42. doi: 10.1016/j.euroneuro.2013.02.006.
  • –  Mann K, Bladström A, Torup L, Gual A, van den Brink W. Extending the treatment options in alcohol dependence: a randomized controlled study of as-needed nalmefene. Biol Psychiatry. 2013; 73(8): 706-13. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.10.020.
  • –  van den Brink W, Aubin HJ, Bladström A, Torup L, Gual A, Mann K. Efficacy of as-needed nalmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomized controlled 6-month studies. Alcohol Alco- hol. 2013; 48(5): 570-8. doi: 10.1093/alcalc/agt061.
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2 comentarios en “Nalmefeno (Selincro@) Nuevo medicamento para tratar la dependencia alcohólica (alcoholismo).

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