Enfermedad de Alzheimer (familiar).SORLA/SORL1….un importante descubrimiento.


La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso degenerativo que afecta al sistema nervioso central deteriorando la red neuronal disminuyendo progresivamente todas las funciones intelectuales.

La enfermedad de Alzheimer familiar es una variante de la patología que se transmite genéticamente. Se estima que un 40% de los pacientes con EA presentan antecedentes familiares.

Dos procesos degenerativos caracterizan esta patología:

  • La amiloidogénesis, que corresponde a la formación de filamentos de péptido β-amiloide (Aβ) en forma de depósitos extracelulares a partir de la proteína APP (amyloid protein precursor = proteína precursora del amiloide).  Es esencialmente el resultado de una disfunción del APP que induce la neurotoxicidad de Aβ generando depósitos de fibras amiloides insolubles que provocan la degeneración neurofibrilar.
    formacion y liberacion peptido amiloide
    El APP se libera al espacio exracelular a través de una secretasa (α). Éste APP no es amiloidogénico.
    El APP puede tomar una ruta alternativa siendo procesado por otro tipo de secretasas (β y γ) produciendo Aβ que puede permanecer en estado soluble pasando al líquido cefalorraquideo (LCR) o agregarse formando fibras amiloides insolubles.
  • La degeneración neurofibrilar, resultado de la agregación intraneuronal de filamentos de proteínas tau patológicas. Se produce una hiperfosforilación de la proteína tau [proteína asociada a los microtúbulos (MAP)] que causa la alteración del citoesqueleto que conduce a la formación de los ovillos neurofibrilares­ produciéndose la degeneración neuronal.
Las proteínas tau en condiciones normales estabilizan los microtúbulos. Cuando se encuentran hiperfosforiladas como es el caso de las que se encuentran en los ovillos neurofibrilares, disminuye su interacción con los microtúbulos y los desestabilizan.

Las proteínas tau en condiciones normales estabilizan los microtúbulos. Cuando se encuentran hiperfosforiladas como es el caso de las que se encuentran en los ovillos neurofibrilares, disminuye su interacción con los microtúbulos y los desestabilizan.

Los últimos hallazgos publicados se relacionan con un receptor neuronal llamado SORLA. Este receptor está íntimamente relacionado con la proteína precursora del amiloide (APP). En modelos de la enfermedad en ratones se ha podido comprobar que SORLA esta relacionado inversamente proporcional con el péptido Aβ. En las investigaciones se publica que en modelos en los que había una sobreexpresión del receptor SORLA los cerebros de estos ratones presentaban menor concentraciones de Aβ.

Estos hallazgos sugieren que la elevación en la expresión de este receptor podría ser una estrategia terapéutica útil para disminuir la síntesis de productos amiloidogénicos en el cerebro de los pacientes afectados.

Fuentes: S. Caglayan, S. Takagi-Niidome, F. Liao, A. Carlo, V. Schmidt, T. Burgert, Y. Kitago, E. Füchtbauer, A. Füchtbauer, D. M. Holtzman, J. Takagi, T. E. Willnow, Lysosomal Sorting of Amyloid-β by the SORLA Receptor Is Impaired by a Familial Alzheimer’s Disease Mutation. Sci. Transl. Med. 6, 223ra20 (2014).

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